首页

专业信息

网络资源

本站信息

关于


孤独症谱系障碍的医学研究进展

邹小兵

中山大学附属第三医院儿童发育行为中心

孤独症(Autism,又称自闭症)由Leo Kanner 1943年首先报道,在过去的六十五年的时间里,疾病的概念、诊断和分类方面发生了很大的变化,这些变化是当前疾病发病率显著增加的原因之一,也导致预后认识的重大变化。近年来,在病因、筛查、早期干预等方面又出现了一些新动向,值得关注。

一、诊断概念的变化

孤独症的核心症状包括社会交流障碍、语言发育障碍以及狭隘兴趣和刻板行为,这与当年Kanner的描述并没有变化,但是六十多年间,对孤独症症状的描述已经摆脱了以往狭隘的认识和理解,疾病名称经历的变化可以较充分的说明这点,这些名称按照时间顺序分别是婴儿孤独症(Infantile Autism);儿童孤独症(Childhood autism);广泛性发育障碍(Pervasive developmental Disorders, PDD);孤独症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorders, ASD)。在PDD的名称下,包括了孤独症、阿斯伯格综合症、瓦解性精神病、Rett综合症、不能分类的广泛性障碍;按照ASD的分类,则包括孤独症、阿斯伯格综合症、不能分类的广泛性发育障碍。正是谱系障碍的提出改变了我们今天对孤独症的认识,James Coplan提出ASD的三维模式较全面地诠释了谱系障碍的概念以及孤独症的分类和预后。如下图所示,第一,ASD的症状根据三大主症可以从严重(典型)到轻微(不典型)呈连续谱系分布,这是一维观;第二,ASD患者的智力从严重智力低下到天才能力呈谱系分布,这是第二维,据此可以区分出智力正常(高功能孤独症、阿斯伯格综合征)和智力低下的ASD(低功能孤独症);通常认为,孤独症预后不良,然而无论是Kanner早年的观察,还是我们今天的实践经验,无论干预与否,孤独症儿童都存在着随着时间其病情发生变化的情况,这些变化或预后改变其实非常复杂,年幼时动作灵活的孤独症儿童长大后变得笨拙了;一些阿斯伯格综合症儿童逐渐符合人格障碍或精神分裂的诊断标准;那些症状典型、智力落后的病例的确预后不良;但是也有一定比例的儿童症状显著减轻,事实上已经可以解除孤独症的诊断标签。而发生这种疾病病情变化的原因究竟何在,有无预测的可能?目前看来,智力状况是一个重要预后因素;另外一个因素可能是早期发现与早期干预。

值得指出的是,尽管现行的分类较以往有了进步,但是事实上依然存在不足,依然存在着不能用这个模式解释的ASD,特别是在疾病典型性方面,并非所有的患者在三大主症方面都同时表现为典型,智力正常和低下患者均存在显著的智力结构不平衡状况。

二、病因研究的方向

2008ASD研究有一些值得关注的发现,在Science, Cell, 新英格兰医学杂志、美国国家科学院院报等国际顶尖杂志罕见地相继刊登了ASD基因研究的文章,一方面表明了发达国家对ASD的重视,同时也预示ASD的研究正处在一个十分重要的关键时刻。其中,5号和16号染色体短臂部位的拷贝数量变异(CNVs,包括核苷酸重复和缺失),以及FOXP2CNTNAP2SHANK3Neuroligin基因等存在的可重复的发现,这些发现,加上以往对FragileXMECP-2基因的发现,大大丰富了我们对ASD病因的认识。遗传学和基因研究的众多发现证明了ASD存在很强的遗传度。同样在研究中所遭遇到的困境(多数研究发现的基因改变是随机的、偶发的,少数可重复性的研究也仅仅发现了病例的1%-3%存在相同的基因改变,并且有些改变在孤独症外的其他发育障碍中也存在)也说明我们离全面阐明ASD的病因还有很长的路要走。事实上,今天我们可以按照对精神发育迟滞(Mental Retardation, MR)的病因理解去认识ASD的病因,即ASDMR一样是一种有多种病因造成的临床综合征。因此就像我们不能期望通过找到某一个(或几个甚至十几个)基因就能解释所有的MR病例的病因一样,我们也不可能这样“找到了”孤独症的全部病因,随着研究的广度和深度的不断发展,我们还可能发现更多的孤独症基因,可能在部分病例可以发现环境致病因素,或者是说对于存在孤独症遗传易感性的个体找到环境危险因素的可能,其中表观遗传学(Epigenetics)、发育编程(Developmental Programming) 的作用尤其值得重视。

当前特别需要强调的是,在孤独症的病因研究中临床医学与分子生物学以及其他专业的多学科合作,对于孤独症病因研究如此,其实对于大多数复杂疾病病因的研究大概都是如此。在孤独症方面,临床医学注意到,存在着复杂的孤独症表型,例如外观异常与外观正常(通常俊俏)的孤独症儿童;存在运动异常灵活以及少数动作笨拙(甚至早期表现为脑瘫或肌张力低下)的孤独症儿童;有些孤独症存在“智障学者”(Savant syndrome)现象,很多孤独症儿童有相对较好的机械记忆力和音乐能力,也有部分孤独症儿童能力全面落后;部分孤独症存在家族聚集现象,有些家族成员存在类似表现(Broad Autism Phenotype, 广泛孤独症表型),尤其在高功能孤独症和阿斯伯格综合征儿童;这些表现的不同是否也有不同的基因基础?目前的研究未能在这方面给予充分的考虑,而这样的研究在过去可能是难于实现的,而随着临床医学、分子生物学、生物信息学、计算机科学等相关学科的进步和合作研究的开展,这种期待将成为可能。

三、产前诊断、早期发现

作为一种严重的发育行为障碍,人们普遍期望能够有一种产前诊断手段能够在出生前诊断ASD,这样可能像减少Down’s 综合征一样减少ASD的发生。

近些年来孤独症和免疫学的交叉学科发展产生了很多有趣的结果,其中最新的发现是在孤独症患儿的母亲血液中发现了抗胎儿大脑蛋白的抗体。加州大学/MIND研究所和肯尼迪克里格研究所/约翰霍普金斯大学两个研究团队在他们发表于2008年的3篇研究论文中报告说,他们发现既往分娩过孤独症儿童的母亲的血液中存在“自主抗体”(抗自身抗体)。 通过对孤独症生物学危险标志物进行了不断的研究,两个研究团队独立地报报道说,那些既往分娩过孤独症儿童的母亲她们体内出现异常的抗体蛋白要比那些没有分娩过孤独症儿童的母亲更常见。两个团队均发现,那些表现为特定的退行型孤独症患儿的母亲血液中存在与胎儿大脑蛋白质相关的抗体,然而直至目前仍然未能确定具体是那种蛋白。在另一项同样来自MIND研究所的研究中,研究者们发现,怀孕的恒河猴暴露于孤独症患儿的母亲血浆所提纯的抗体会导致它们的后代出现非常罕见的刻板行为。

然而,关于在孤独症患儿母亲身上发现的自主抗体的具体意义及其作用机制目前仍然是一个未知数。

值得欣慰的是,至少在早期发现ASD方面近年取得了许多重要共识和进展,通过对初级妇幼保健工作者的培训,通过对大众(尤其是年轻的父母)的健康教育,有可能在一岁以内发现ASD。美国儿科学会已经发布指南,要求初级保健工作者在第九个月的常规保健中,开始注意婴儿的目光接触,与母亲交往的能力等,并且要求建立多级的预警机制,以其早期发现,相应的,针对一岁婴儿的筛查诊断量表也正在研究开发之中,“一岁孤独症量表”已经问世。

早期发现的意义是重大的,这直接导致了早期干预,始于两岁以内的早期干预已经证明可以显著改善ASD的预后,而如果这一发现可以再提前一年,在这时,婴儿的问题行为尚不突出,同时又是婴儿神经系统可塑性的最佳时期,干预的疗效是可以预期的。提出的问题是,我们是否会误诊呢?可能性是存在的。但是如果在这一时期发现了孩子存在的潜在可疑因素或表现,也许我们不必追求一个精确的诊断,开始一定的行动也许更加重要,鉴于包括美国在内的发达国家在ASD准确诊断方面都存在一定的困难或拖延,因此对于在一岁左右存在可疑危险因素的儿童都应该给予干预,美国儿科协会的指南也明确地指出了这一点。

四、治疗进展

1980年代以前,孤独症普遍被认为属不治之症。1987Lovaas报道采用应用行为分析疗法成功“治愈”9例孤独症儿童,尽管今天对于当时的“治愈”存在质疑,认为可能选择的病例可能是高功能ASD,但是至少这项工作之后,世界各国相继建立和发展起来了许多的孤独症教育训练疗法或课程,多数疗法或课程的建立者均声称自己的疗法取得了显著的疗效,但是不可否认一些疗法的疗效有夸大之嫌。这些方法包括 (1)以促进人际关系为基础的疗法:包括Greenspan建立的地板时光( floor time)疗法、Gutstein建立的人际关系发展干预( relationship development intervention, RDI)疗法; (2) 以技巧发展为基础( skill-based)的干预疗法:包括图片交换交流系统(picture exchange communication system, PECS)、行为分解训练法(discrete trial training, DTT) ; (3)基于生理学的干预疗法(physiologically oriented intervention) :包括感觉统合训练、听觉统合训练、排毒治疗与膳食疗法; (4)综合疗法,孤独症以及相关障碍儿童治疗教育课程( Treatment and education of autistic and related communication handicapped children, TEACCH) 、应用行为分析疗法( app lied behavioral analysis, ABA)属于这一类。其中以ABA为主的行为干预疗法获得了较多的研究支持,而结构化教学以及人际关系干预显现出较强的发展潜力。多数学者认为,根据患儿不同阶段,在行为、智力、人际关系等方面的不同水平,采取有针对性的不同的干预方法,可能是最佳的训练策略。

目前可以确信,一部分的ASD可以“痊愈”(recovery),Molly Helt最近撰文指出,不同研究者报道的“痊愈”率为3%-25%。对于ASD可以痊愈,我们自己工作体会是完全可能的,首先,在我们的实际病例中近年来有越来越多的患儿经过我们的评估已经与正常儿童没有差别(不是个别的神奇个案),其次,ASD中本身就存在着一些轻型病例,这些轻型病例经过干预得到恢复无论在理论上还是实践中都是可以预期的。尤其是早期发现的病例。我们现在知道,早期发现、早期干预、高功能状态、行为干预是实现ASD痊愈的有利因素,但是我们尚不能够说,晚干预、低功能状态就一定没有干预价值,影响ASD恢复的因素还有待更深入的研究。

最近研究发现,雷帕霉素可以明显的逆转结节性硬化症小鼠的行为症状;2008年,有研究发现:Fragile X患者(表现为孤独症和智力落后)中谷氨酸作为信使的信号传导被过度激活,而代谢型谷氨酸受体(mGLuR5)拮抗剂对此有抑制作用。一项小规模临床试验结果表明,在12Fragile X成人患者中,6名患者在使用mGLuR5拮抗剂后其认知缺陷得到改善。这些似乎让人们看到了利用药物治疗类似的自闭症相关的神经发育性疾病的曙光。

 

版权所有:海南省人民医院儿童发育行为科
http://www.hngdz.cn